COMPASS MAGAZINE #10
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PRÄZISIONS- MEDIZIN Gensequenzierung beflügelt den Trend zur personalisierten Behandlung

Die medizinische Industrie nutzt Big Data und Datenanalytik für eine neuartige klinische Versorgung, bei der die Behandlung genau an die jeweiligen Bedürfnisse des individuellen Patienten angepasst wird – basierend auf den genetischen Daten, Umwelt- und Lebensstildaten. Das Herausfiltern von wissenschaftlichen Erkenntnissen aus dem Datenwald bleibt jedoch schwierig.

Wissenschaftler brauchten einst 13 Jahre und 3 Milliarden US-Dollar für die Sequenzierung von 3 Milliarden DNA-Basenpaaren eines einzigen menschlichen Genoms für das internationale Humangenomprojekt. Heute, 15 Jahre nach Erreichen dieses Ziels, kann das Genom einer Person für ungefähr 1000 US-Dollar gelesen werden – und das häufig in nur einem Tag. Dabei können Genome nicht nur billiger und schneller sequenziert und seltene Erkrankungen bei Patienten leichter identifiziert werden; Forschern hilft dies auch, Behandlungen individuell an Patienten anzupassen.

Ein Beispiel ist die vierjährige Jessica Wright aus England, die seit der Geburt an häufigen epileptischen Anfällen und einer Entwicklungsstörung litt. Niemand wusste warum – bis zu der Sequenzierung, der Analyse und dem Vergleich ihrer DNA und der DNA der Eltern im Rahmen des britischen 100.000 Genomes Project.

Im Januar 2016 wurde bei Jessica GLUT1- Defizit-Syndrom diagnostiziert, eine Erkrankung, bei der den Gehirnzellen nicht genug Energie für eine normale Funktion zur Verfügung steht. Jessicas Ärzte verschrieben eine fettreiche Ernährungsweise um ihr Gehirn mit Energie zu versorgen und die Dosierung der Antiepileptika senken zu können. Damit gehört sie zu den vielen Patienten weltweit, die von Präzisionsmedizin profitieren. Und das Rennen um die Ausweitung dieser Technologie auf die gesamte Menschheit hat begonnen.

WELTWEITE INVESTITIONEN

Global Genes, eine wohltätige Organisation aus Kalifornien, schätzt, dass 350 Millionen Menschen weltweit an einer von insgesamt 7.000 seltenen Krankheiten leiden, davon sind 80% genetischen Ursprungs. Folglich verstärken Technologiefirmen, Forschungsinstitute und Regierungen ihre Bemühungen zur Analyse von riesigen Datenmengen über Gesundheit und Genome. Sie wollen verstehen, wie und warum Einzelpersonen bestimmte Erkrankungen entwickeln und unterschiedlich auf Behandlungen ansprechen. Das Ziel: Die Entwicklung von präzisionsmedizinischen Behandlungen, zugeschnitten auf kleine Patientengruppen oder bei Bedarf auf bestimmte Patienten – und das erschwinglich.

Weltweit wird Aktivität beobachtet:
Google und die Autismus-Organisation Autism Speaks mit Sitz in New York arbeiten zusammen, um die Diagnose von Autismus, Subtypen und deren Behandlung zu beschleunigen. Dazu soll die DNA von 10.000 Familien sequenziert werden.
In Australien untersuchen Forscher des QIMR Berghofer Medical Research Institute und der Queensland University of Technology in Brisbane, wie die Behandlung bei Krebs oder Morbus Alzheimer mithilfe von Genomik personalisiert werden kann.
US-Präsident Barack Obama nahm eine neue US-weite Initiative für Präzisions- medizin in den Haushalt für 2016 auf – im Umfang von 215 Millionen US-Dollar.
Die chinesische Regierung wird 3,09 Milliarden US-Dollar für Forschung im Bereich Präzisionsmedizin bis 2030 ausgeben.

BGI Genomics, mit Sitz in Shenzhen, ist das größte Genomikunternehmen der Welt und hat bereits Genome von 1 Million Menschen aus ganz China sequenziert. Es hat BGI Online, die erste Cloud-basierte Plattform für präzisionsmedizinische Applikationen im asiatisch-pazifischen Raum, mit Unterstützung von Intel und der chinesischen Alibaba-Gruppe gegründet.

„PRÄZISIONSGESUNDHEIT BEDEUTET EINE PROAKTIVE UND VORBEUGENDE ANWENDUNG VON GENOMDATEN UND BIG DATA. KRANKHEITEN SOLLEN VERHINDERT ODER ZUMINDEST FRÜHZEITIG DIAGNOSTIZIERT WERDEN, BEVOR SIE KRITISCH WERDEN.“

LLOYD B. MINOR CARL AND ELIZABETH NAUMANN DEAN, STANFORD UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE

„Bisher mussten medizinische Einrichtungen, Pharmaunternehmen und klinische Labors für die Datenanalyse teure Software kaufen und Experten einstellen. Heute können sie komplexe Gensequenzierungen mit Algorithmen von Intel in der öffentlichen Ali Cloud von Alibaba durchführen. Dazu stellen sie nur eine Verbindung zu BGI Online her“, sagt Xin Jin, Leiter der Abteilung Big Data bei BGI Online. Er fügt hinzu, dass mehrere Krankenhäuser den Service bereits testen.

FESTE FUNDAMENTE

Big Data, d.h. Daten groß wie Terabytes und größer, und Datenanalytik stützen diese Innovationen.

„Big-Data-Plattformen bieten eine einfache Möglichkeit, riesige Mengen von unstrukturierten phänotypischen und genomischen Daten über Personen aus verschiedenen Quellen zu sammeln sowie sozioökonomische und Umweltdaten. Durch Synthese dieser Daten kann man verstehen, wie sich diese Faktoren auf die Gesundheit auswirken“, sagt Naeem Hashmi, Chief Research Officer bei Information Frameworks, einem Unternehmen mit Schwerpunkt Gesundheitsforschung.

Yves Levy, CEO des französischen Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm), ist überzeugt, dass Big Data entscheidend ist beim Versuch der Organisation, die Wirkung von Arzneimitteln auf Grundlage der sequenzierten genomischen Tumordaten von 3.000 Patienten zu bewerten.

„Wir werden die 3DEXPERIENCE Plattform von Dassault Systèmes nutzen, um Big Data in unsere Prozesse zu integrieren und virtuelle biologische und chemische Modelle zu bauen. So können wir physio-pathologische Abläufe neu untersuchen, die Analyseprozesse verbessern und neue Hypothesen formulieren“, fügt er hinzu. „Wir erwarten, dass Big Data die biomedizinische Forschung transformieren und weitreichende Auswirkungen auf die Gesundheit der Menschen haben wird.”

ÜBER DIAGNOSE UND BEHANDLUNG HINAUS

Die Stanford University School of Medicine in Kalifornien führt die Präzisionsmedizin einen Schritt weiter. Sie sammelt Big Data von Patientendatenbanken und tragbaren Geräten, um Erkrankungen vorherzusagen und möglicherweise zu verhindern.

„Präzisionsgesundheit bedeutet eine proaktive und vorbeugende Anwendung von Genomdaten und Big Data. Krankheiten sollen verhindert oder zumindest frühzeitig diagnostiziert werden, bevor sie kritisch werden. So kann die Zahl der Menschen mit Bedarf nach spezialisierten Behandlungen reduziert werden“, sagt Lloyd B. Minor, Carl and Elizabeth Naumann Dean der School of Medicine. „Wir arbeiten z.B. mit der Duke University in North Carolina und Verily (ehemals Google Life Sciences) zusammen, um Gesundheitsdaten von Geräten zu sammeln, die von 10.000 Menschen in Nordkalifornien und North Carolina getragen werden, um zu verfolgen, wie sich der Gesundheitsstatus über eine lange Zeitspanne verändert. Wenn ein Teilnehmer in 2021 Diabetes entwickelt, können wir auf seine Daten zurückblicken und nach frühen Indikatoren suchen. Dies unterstützt uns vielleicht dabei, ähnlichen gefährdeten Patienten zu helfen.“

Ein Bestandteil der Präzisionsmedizin der Stanford University ist die moderne Diagnostik, z.B. Tests der zellfreien DNA (cf-DNA).

„Mit cfDNA-Tests können wir winzige DNA-Mengen aus dem Blut einer schwangeren Frau untersuchen und Trisomie 21 (Down-Syndrom) beim Fötus feststellen. Damit entfallen die aktuellen teuren und risikoreichen Amniozentesen“, fügt Minor hinzu. „Aktuelle Krebsnachweismethoden sind zu kostspielig und komplex für den Routineeinsatz. Aber zukünftig könnten cfDNA-Tests für regelmäßiges Screening eingesetzt werden, um Krebserkrankungen früher festzustellen. Das wäre bei Ovarial- und Pankreas- karzinomen besonders nützlich, da diese Erkrankungen erst in einem fortgeschrittenen Stadium Symptome verursachen.“

REKRUTIERUNG UND DATENSCHUTZ

Vor der Anwendung von Präzisionsmedizin zur Entwicklung von personalisierten Behandlungen müssen Forscher erst Tausende, wenn nicht gar Millionen Menschen studieren.

„Die Anpassung der Behandlung an eine Einzelperson ist möglich. Aber um voll- kommen zu verstehen, welche Auswirkung die Erkrankung auf eine Person hat und wie diese auf Behandlungen ansprechen wird, müssen wir Genomund Phänotyp- daten von so vielen Menschen wie möglich sammeln und vergleichen – Daten von Menschen mit der gleichen Erkrankung, aber auch von gesunden Menschen“, so Martin Landray, Professor für Medizin und Epidemiologie an der University of Oxford, England.

Elektronische Krankenakten (EMR), MRT- Untersuchungen und tragbare Geräte erzeugen mehr Gesundheitsdaten als je zuvor. Aus Datenschutzgründen kann eine gemeinsame Nutzung und Analyse dieser Daten in einem für die Präzisionsmedizin benötigten Maßstab schwierig sein.

Daher hat der NHS in England 13 medizinische Genomzentren an verschiedenen Standorten im Vereinigten Königreich etabliert, um einwilligende Patienten für das 100.000 Genomes Project von Genomics England zu rekrutieren. Das Projekt startete im Dezember 2014, bis 2017 sollen 100.000 Humangenome sequenziert werden. Dank der Einwilligung von Patienten konnte Genomics England bereits über 7.000 Genome sequenzieren. Forscher kommen so ihrem Ziel näher, die Diagnose und die Behandlung von seltenen erblichen Krankheiten und Krebserkrankungen zu verbessern.

„Bisher wurden Daten gesammelt und für die Behandlung einer Einzelperson angepasst oder sie wurden anonymisiert verwendet für groß angelegte Forschungszwecke“, sagt Tim Hubbard, Leiter des Bereichs Bioinformatik bei Genomics England. „Wir haben eine integrierte Infrastruktur geschaffen und die Daten werden zuerst für den Einzelpatienten analysiert und dann zusammen mit den Daten von anderen Patienten. So erhalten wir die riesigen Datenmengen, die wir für den Vergleich von Menschen brauchen. Wir werden ungefähr 100 Genome am Tag schaffen. Daher haben wir drei externe Partnerunternehmen, die über genug Rechenleistung für die Analyse solcher Datenvolumen verfügen. Der Schutz der Patientendaten muss gewährleistet sein. Daher dürfen industrielle und akademische Forscher die Daten nur in unserer Datenbank in der zugangsbeschränkten G-Cloud der britischen Regierung analysieren.”

Obwohl das 100.000 Genomes Project als Einzelprojekt finanziert wurde, ist Hubbard überzeugt, dass die Sequenzierung des gesamten Genoms in Zukunft wirtschaftlich rentabel sein wird für einen breiten Einsatz bei NHS England. „Wir haben für jede untersuchte Krankheit ein klinisches Datenmodell und Anwendungskriterien entwickelt und so einen Rahmen für die Präzisionsmedizin geschaffen, der in Zukunft über seltene Krankheiten und Krebserkrankungen hinaus erweitert werden kann.”

SINN IM DATENWALD

Um aussagekräftig zu sein, müssen die ungeheuren Mengen an Rohdaten in einem Format vorliegen, das von Forschern leicht analysiert und von Klinikern schnell durchsucht werden kann.

„Wenn die UK Biobank den genetischen Code von 500.000 Patienten sequenziert hat, können wir mithilfe statistischer Berechnungsmethoden ungefähr 70 Millionen Genomvariablen bestimmen“, sagt Landray. „Es ist jedoch schwierig, diese Daten zu interpretieren. Wir brauchen leistungsfähige Datenanalysen und Algorithmen, um zu ermitteln, was diese 70 Millionen Bits an Informationen über bestimmte Erkrankungen aussagen oder eben nicht aussagen. Big Data erlaubt uns auch, unerwartete Muster in MRT-Unter- suchungen oder bei Aktivitätsmonitoren zu erkennen, die für Kliniker vielleicht nicht offensichtlich sind.“ Die meisten medizinischen Einrichtungen sind jedoch einfach noch nicht auf die ordnungsgemäße Sammlung, Verwaltung und Analyse von Big Data vorbereitet.

„Die internationalen Gesundheitssysteme sind immer noch sehr fragmentiert, weil jeder Anbieter ein eigenes IT-System benutzt“, ergänzt Hashmi. „Oft betreiben sogar unterschiedliche Abteilungen in derselben Einrichtung, z.B. Radiologie und Kardiologie, getrennte EMR-Systeme. Big-Data-Plattformen bieten großartige Möglichkeiten für die Präzisionsmedizin. Wenn wir aber keinen Weg finden, getrennte IT-Systeme zu integrieren, Daten unter Beachtung des Datenschutzes gemeinsam zu nutzen und analysierte Daten leicht zugänglich zu machen, damit sie in der Praxis genutzt werden können – dann sind solche Plattformen nur ein weiteres Silo ohne echten Mehrwert.“

ANALYSE ALLER FAKTOREN

Nicht alle Forscher sind von der Präzisions- medizin überzeugt. Michael Joyner, Physiologe und Anästhesist an der Mayo Clinic in Rochester, Minnesota, warnt, dass die Auswertung von Genomdaten ausschließlich auf Assoziationen zwischen Genvarianten und Erkrankungen falsche Korrelationen liefern kann. Tatsächlich glaubt er, dass die Analyse von sozio- ökonomischen und Umweltfaktoren wahrscheinlich aufschlussreicher ist.

„WIR BRAUCHEN LEISTUNGSFÄHIGE DATENANALYSEN UND ALGORITHMEN, UM ZU ERMITTELN, WAS DIESE 70 MILLIONEN BITS AN INFORMATIONEN ÜBER BESTIMMTE ERKRANKUNGEN AUSSAGEN ODER EBEN NICHT AUSSAGEN.“

MARTIN LANDRAY PROFESSOR, MEDICINE AND EPIDEMIOLOGY, UNIVERSITY OF OXFORD, ÜBER DIE UK BIOBANK

„Bei vielen perfekt gesunden Menschen finden sich Genvarianten, die mit Erkrankungen in Verbindung gebracht werden“, sagt Joyner. „Da solche Genvarianten das Erkrankungsrisiko oft nur minimal erhöhen, ist es wahrscheinlich, dass eine breit angelegte Genomanalyse großer Bevölkerungsteile Fehleinschätzungen liefert. Klinische Prüfungen von präzisions- medizinischen Behandlungen von Krebserkrankungen haben die Erwartungen nicht erfüllt. Dagegen haben Rauchverbote und Impfkampagnen gegen den humanen Papillomavirus große Wirkungen gehabt. Zudem zeigt die Forschung, dass Behandlungen auf Grundlage von Gen-Scores nicht unbedingt wirksamer sind: Die Dosierung von Warfarin [ein Blut- verdünnungsmittel, das Blutgerinnseln vorbeugt] auf Grundlage von patienten- spezifischen Daten zur Verstoffwechslung von Warfarin ist nicht erfolgreicher als eine Dosierung basierend auf Alter und Körpergewicht.“

EINE GESUNDE ZUKUNFT

Trotz dieser Zweifel und trotz des langen Weges, der vor den Forschern und Klinikern liegt, bevor Genomik und Big Data bei der Diagnose und Behandlung von zahlreichen Patienten Normalität geworden sind, ist der Markt optimistisch. Der Bericht „Global Precision Medicine Market — Estimation & Forecast (2015-2022)“ vom November 2015 sagt voraus, dass der globale Präzisionsmedizinmarkt bis 2022 den Wert von 88 Milliarden US-Dollar erreicht.

„Die Zeit, in der Patienten keinen Zugang zu ihren medizinischen Daten hatten und vom Prozess der medizinischen Versorgung ausgeschlossen waren, ist lang vorbei“, so Minor von der Stanford University School of Medicine. „Präzisionsmedizin und Präzisionsgesundheit erfordern erhebliche anfängliche Investitionen. Wenn wir jedoch Erkrankungen vorhersagen und verhindern bzw. zu einem frühen Zeitpunkt behandeln können, senken wir den Bedarf nach Ressourcen und die Kosten der tertiären Versorgung. Noch wichtiger ist jedoch, dass wir Menschen helfen, die Lebensqualität länger zu erhalten und länger zu leben.“ ◆

von Rebecca Gibson Zurück zum Seitenbeginn
von Rebecca Gibson

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