COMPASS MAGAZINE #14
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NOBEL DE CHIMIE Les percées de la modélisation et de la simulation numérique en chimie

En récompensant trois scientifiques pionniers dans l’utilisation des calculateurs, le jury du prix Nobel de chimie 2013 consacre l’apport essentiel de la modélisation dans la recherche en laboratoire. Les lauréats – Martin Karplus, Michael Levitt et Arieh Warshel – expliquent l’apport essentiel de leurs travaux.

“Autrefois, les chimistes créaient des modèles de molécules avec des boules de plastiques et des bâtons. Aujourd’hui, la modélisation se fait sur ordinateur et la simulation informatique est devenue cruciale dans la chimie actuelle. » Par ces mots, le jury du prix Nobel de chimie 2013 salue la contribution majeure de Martin Karplus, Michael Levitt et Arieh Warshel à la modélisation et à la simulation moléculaire.

L’apport des trois lauréats réside dans l’originalité de leur méthode de recherche, imaginée il y a plus de 40 ans. Leur approche combine deux échelles d’analyse. La première, issue de la physique newtonienne « classique », permet aux chercheurs d’appréhender dans leur ensemble des molécules de taille importante. La seconde méthode, quantique, a pour ambition de prédire les réactions chimiques à toute petite échelle, en simulant le comportement des atomes et des électrons. Si la physique classique est amplement suffisante pour décrire une molécule au repos, seule l’approche quantique permet de comprendre les interactions qui peuvent survenir entre plusieurs molécules.

Pour autant, si cette deuxième approche est de loin la plus précise, elle a un inconvénient majeur : le temps de calcul nécessaire pour tenir compte de l’ensemble des particules atomiques de toutes les molécules impliquées dans la réaction va au-delà des capacités des calculateurs les plus performants. Grâce à la simulation numérique, la solution hybride imaginée par les trois lauréats permet de s’affranchir de cette limite technique en ne s’intéressant qu’à une partie des particules. Les simulations ainsi élaborées « sont si réalistes qu’elles prédisent le résultat des expériences traditionnelles », précise le jury Nobel.

« La simulation sur ordinateur permet d’observer la structure même de la protéine », explique A. Warshel. « Par exemple, elle permet de comprendre comment une enzyme agira sur le processus de digestion de la nourriture. Des informations qui sont précieuses dans la perspective de lancement de nouveaux médicaments. » 

UNE DÉCOUVERTE À TROIS

Cette aventure scientifique et humaine qui les a conduits au prix Nobel débute dans les années 1970, lorsque A. Warshel rejoint M. Karplus dans son laboratoire de l’université de Harvard, aux États-Unis. À cette époque, M. Karplus a déjà développé des programmes de simulation informatique basés sur l’approche quantique. Quant à A. Warshel, il est l’un des spécialistes reconnus des potentiels intramoléculaires et intermoléculaires (énergie stockée par une molécule, qui peut être libérée ou absorbée lors d’une réaction chimique). Il a d’ailleurs conçu, en collaboration avec M. Levitt un modèle très performant reposant sur la physique classique lorsqu’il travaillait à l’Institut Weizmann des Sciences, en Israël.

Dès 1972, A. Warshel et M. Karplus publient la première modélisation informatique d’atomes en combinant le classique et le quantique. Un an plus tard, M. Levitt les rejoint pour travailler sur la modélisation d’une réaction enzymatique. En 1976, leurs travaux ouvrent la voie à une généralisation de la méthode hybride.

De nombreuses améliorations ont enrichi ces travaux pionniers, tirant notamment profit des performances toujours plus grandes des nouvelles générations d’ordinateurs. « Les simulations actuelles sont bien moins coûteuses et sont réalisées sur des systèmes bien plus puissants et complexes », note M. Levitt. « Mais le modèle de base reste celui mis au point dans les années 70. »

PLUS VITE, PLUS JUSTE

Aujourd’hui, la modélisation informatique s’applique à tous types de molécules, sans distinction de taille ou de géométrie. Schématiquement, la méthode consiste à regrouper les atomes d’une même molécule selon leur comportement. Cette technique permet d’effectuer ainsi les calculs quantiques – qui réclament l’essentiel de la puissance de calcul – uniquement pour les parties de la molécule impliquées dans la réaction chimique. Le résultat permet un gain de temps, de calcul et de précision.

Dans l’industrie pharmaceutique, l’enjeu est de taille. Traditionnellement, la mise au point d’un médicament passait par l’expérimentation de différentes molécules de manière aléatoire : un procédé coûteux et peu efficace. En modélisant en 3D des molécules données et en simulant numériquement les mécanismes qui permettent d’activer ou d’inhiber des processus biologiques, les industriels orientent leurs recherches de manière plus efficace.

« Ma grande fierté est d’avoir contribué par cette méthode à la conception de modèles généraux d’anticorps », confie M. Levitt. « Ces recherches ont commencé dans les années 80 et ont abouti à la création de plusieurs des meilleures molécules anti-cancer actuelles, telles que le trastuzumab ou le bevacizumab. »

DES DÉFIS À VENIR

La simulation et la modélisation numérique restent aussi efficaces aujourd’hui qu’il y a 40 ans. « Je suis convaincu que la simulation constitue pour l’heure la seule approche valable pour réellement comprendre les fonctions biologiques au niveau moléculaire », juge de son côté A. Warshel.Pour les nouveaux Nobel, la puissance des calculateurs est un paramètre clé des progrès futurs. Dans le même temps, ils insistent sur la nécessité de développer les méthodes hybrides en améliorant les modèles quantiques. « Les chimistes doivent comprendre qu’il existe plusieurs manière d’utiliser la simulation, à plusieurs niveaux d’échelle », explique A. Warshel. Une analyse que partage M. Levitt. « De bons modèles seront cruciaux pour l’évolution de la chimie. En particulier sur les questions de chimie verte si essentielles à l’avenir de l’humanité. Optimiser les méthodes existantes et surtout inventer de nouvelles approches : voilà un défi qui devrait mobiliser l’intelligence des nouvelles générations de chercheurs. » ◆

LAURÉATS DU MONDE

En créant le prix qui porte son nom, Alfred Nobel souhaitait que celui-ci soit porteur d’universalité et transcende les frontières. Les lauréats du prix Nobel de chimie 2013 illustrent cette volonté. Martin Karplus, né en Autriche en 1930, rejoint les Etats-Unis à l’âge de huit ans. Il a la double nationalité autrichienne et américaine. Arieh Warshel a vu le jour en 1940, dans le territoire d’Israël à une époque où il était sous mandat britannique. Il est citoyen des États-Unis et d’Israël. Enfin, Michael Levitt est né Britannique en Afrique du Sud. Il possède trois passeports : américain, israélien, britannique. Même si tous les trois travaillent aujourd’hui essentiellement aux États-Unis, Martin Karplus enseigne également en France : il est professeur à l’université de Strasbourg.

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de Eric Glover

Scannez pour écouter Martin Karplushttp://www.youtube.com/watch?v=Cq60JJ-vp2E&feature=youtu.be